撰文丨nagashikaiyun.com

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

在哺乳动物中，雄性和雌性之间的大无数染色体对是交流的，但一双性染色体是不同的。女性有两条 X 染色体（XX），而男性则有一条 X 染色体和一条 Y 染色体（XY）。性染色体的互异不仅影响发育中的胚胎的性别，而且还影响两性在剖解、生理和疾病易理性方面的互异。

举例，女性比男性更容易患红斑狼疮等本身免疫性疾病，其中部分原因是女性有两条 X 染色体，由此导致在 X 染色体上的 TLR7 基因的抒发水平升高而促进了这种易理性。比拟之下，男性更容易受到 Y 染色体的影响。举例，跟着年纪的增长，某些细胞中的 Y 染色体可能会丢失，这与的风险加多计划。因此，揭秘性染色体上的基因影响的疾病类型，是当下已毕个性化医疗的主要宗旨之一。

2025 年 1 月 22 日，加州大学旧金山分校的磋磨东谈主员在外洋顶尖学术期刊Nature上发表了题为：The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice 的磋磨论文。

该磋磨标明，来自母亲的 X 染色体（Xm）导致表示才调受损，加快大脑病弱，并禁锢了与病弱进程中表示才调计划的基因。 这一发现存助于解释两性之间大脑病弱的互异，也有助于增进咱们对女性不同个体之间表示健康异质性的集合，还为发现能造反表示错误和大脑病弱的 X 染色体干系通路奠定了基础。

这一发现也提议了一种可能性——抒发更多 Xm 染色体的女性可能会跟着年纪的增长而出现更多的表示窒碍或加多患阿尔茨海默病风险。

雌性哺乳动物细胞有两条 X 染色体，一条来自是母亲（Xm），一条来是父亲（Xp）。在发育进程中，其中一条 X 染色体会立时失活，以保证两性之间的基因数目大体交流（因为 Y 染色体上基因数目很少），这种 X 染色体的立时失活导致女性不同组织细胞之间的酿成了 X 染色体嵌合体。

值得细心的是，不同亲原本源的 X 染色体可能因 DNA 甲基化等表不雅遗传修饰而导致归并个基因在不同组织细胞中的抒发互异。因此，女性的 X 染色体嵌合体风光可能导致病弱和疾病的显贵互异。

X 染色体包含好多在大脑中抒发的基因，况且与武艺窒碍干系的基因在 X 染色体上富集。早在上世纪 90 年代，X 染色体在表示才调中的作用就一经被磋磨——通过对患有特纳氏概述征（该疾病患者只好一条 X 染色体，即 XO 染色体）的妇女和女孩的表示才调进行看望，此类患者独一的一条 X 染色体要么来自父亲，要么来自母亲，比拟于来自母亲，X 染色体来自母亲的特纳氏概述征患者更容易出现酬酢表示窒碍。

关联词，性染色体宽泛的女性（XX 染色体）女性中的 X 染色体嵌合体是否会改动表示才调，这在很猛进度上是未知的。

在这项最新磋磨中，磋磨团队发现，雌性小鼠的细胞要么只抒发来自母亲的 X 染色体（Xm），要么有些细胞抒发来自母亲的 X 染色体（Xm）有些细胞抒发来自父亲 X 染色体（Xp）。也即是说，后者是 X 染色体立时失活，而前者并不是实在的 X 染色体立时失活

效果披露，雌性小鼠要是活跃的 X 染色体一起来自母亲（也即是 Xm 活性），那么跟着年纪的增长，它们发扬出更差的追念和学习才调。在这些小鼠的大脑中，Xm 染色体加快了大脑海马体（对学习和追念至关困难的大脑区域）的生物学病弱。

磋磨团队默示，这些 Xm 活性的雌性小鼠的大脑比她们同父同母的姐妹们的大脑病弱的更快。

Xm 染色体毁伤了年青雌性小鼠的空间追念

为了探究 Xm 活性小鼠的表示才调加快退化的原因，磋磨团队比较了海马体中 Xm 活性和 Xp 活性的神经元之间的基因抒发互异。海马体是大脑中参与学习和追念的区域，尤其是空间追念。磋磨团队一共松懈出 11 个具有印章抒发情势的 X 染色体基因：9 个从 Xp 抒发，2个从 Xm 抒发。

因此，当 X 染色体失活是立时的时，海马体中的神经元不错抒发宽泛表示所需的统共基因，关联词当 X 失活偏畸以致于只好 Xm 处于活跃气象时，莫得一个神经元会抒发 Xp 基因，从而影响该个体的空间追念和责任追念。

雌性海马体神经元Xm和Xp染色体上的基因印章的松懈

在进一步的磋磨中，磋磨团队通过 CRISPR 转录激活时代（CRISPRa）在不改动 DNA 序列的情况下激活基因抒发。磋磨团队再行激活了三个典型的 Xm 千里默基因：Sash3、Tlr7 和 Cysltr1，这些基因一样存在于东谈主类基因组中。

尽管 CRISPRa 仅激活了部分海马神经元的这三个 Xm 千里默基因，但也显贵改善了 Xm 活性小鼠的空间学习和追念才调。此外，再行激活 Xm 千里默基因还导致线粒体能量代谢干系基因的上调，这可能是病弱大脑表示功能加多的基础。

千里默基因的激活改善了Xm活性的老年雌性小鼠的表示才调

那么，为什么在进化上会出现这种机制呢？

论文通信作家Dena B. Dubal讲明默示，Xm 染色体上的基因千里默并不单会带来加快大脑病弱的流毒，这种基因抒发情势可能在生命早期发扬出上风而对大脑发育极度有利。因此，Xm 活性或是 Xp 活性可能是一种进化上的是非量度。

总的来说，这项发表于Nature的磋磨标明，X 染色体的亲本发源会对大脑病弱产生要紧影响。这些发现将有助于解释两性之间大脑病弱的互异，更困难的是，了解来自母亲的 X 染色体（Xm）若何毁伤大脑功能可能会导致对女性个体表示健康异质性的集合提升，并促进改善表示错误和大脑病弱的 X 染色体靶向的新赈济路线。

这些发现还领导咱们，有些女性可能仅仅由于纯正的就怕身分而更多地抒发来自母亲的 X 染色体（Xm），她们在病弱进程中会出现更多的表示窒碍，大致患阿尔茨海默病等疾病的风险更高。

论文连结：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08457-y